Chromosomale Translokation des MLL Gens (11q23) ist stets mit der Entwicklung von Hochrisiko-Leukämie korreliert (AML oder ALL). Insgesamt sind nun mehr als 70 verschiedene Genfusionen des MLL Gens charakterisiert worden¹. Deshalb wurden in den letzten 20 Jahren hauptsächlich die Krankheitsmechanismen der verschiedenen MLL-Onkoproteine erforscht. Allerdings gibt es kaum wissenschaftliche Untersuchungen, die uns eine Erklärung dazu geben könnten, warum und wieso solche genetischen Veränderungen überhaupt in unseren Genomen entstehen können.
Aus diesem Grund arbeiten wir an einem molekularen Mechanismus, der eine rationale Erklärung für die Entstehung von MLL Translokationen bietet. Grundlage sind abberrant verkürzte Transkripte (AVT), die in den bereits bekannten Bruchpunktregionen (BCR) derjenigen Gene entstehen, die wiederkehrend in chromosomale Translokationen verwickelt sind. Diese AVTs nehmen an Transspleißing-Prozessen teil und führen entweder zu Exon-Repetitionen oder 'nicht genomisch kodierten Fusionstranskripten' (NGKFTs). Diese NGKVTs sind denen der chromosomalen Translokationen identisch und kommen in geringen Mengen in normalen Zellen vor². Basierend auf diesen publizierten Daten und eigenen Vorarbeiten postulieren wir, dass diese NGKFT - bei vorliegenden DNA Schäden - die nachfolgenden DNA Reparaturprozesse beeinflussen, indem sie als "repair guidance molecule" verwendet werden, und so erst die eigentlich Tumor-auslösende Rekombination entstehen lassen. Für das MLL Gen konnte z.B. bereits gezeigt werden, dass das häufigste NGKFT die MLL-AF4 Fusions-RNA ist, die der häufigsten genetischen Veränderung des MLL Gens entspricht. Dieser "RNA-guided DNA repair"-Mechanismus soll mit Hilfe von Experimenten gezielt erforscht werden.

Literaturquellen:
1. Meyer et al: Leukemia 2009, 23, 1490.
2. Biernaux et al: Blood 1995, 86, 3118; Bose et al: Blood 1998, 92, 3362; Beylot-Barry et al: Blood 1998, 91, 4668; Uckun et al: Blood 1998, 92, 810; Quina et al: Genes Chrom Cancer 2000, 29, 266; Eguchi-Ishimae et al: Blood 2001, 97, 737; Maes et al: Am J Pathol 2001, 158, 2185; Mori et al: Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99, 8242; Storici et al: Nature 2007, 447:338.

Erstellt von: S. Ohm, erstellt am: 04.01.2011, zuletzt geändert: 05.09.2011