Wie für alle malignen Tumoren angenommen wird, sind wahrscheinlich auch die akuten myeloischen Leukämien (AML) ein heterogenes, hierarchisch organisiertes Gemisch von Tumorzellen mit unterschiedlichem Tumor-initiierendem und –erhaltendem Potential. Ebenso wie andere Tumoren sind sie auch das Ergebnis einer Folge von onkogenen genetischen (und epigenetischen) Veränderungen, die in einer transformierten Zelle akkumulieren. Für den Erfolg molekular zielgerichteter Therapiestrategien ist es entscheidend, dass die Zellen mit dem höchsten regenerativen Potential, bei Leukämien, also die in der Hierarchie unreifsten leukämischen Vorläuferzellen, von der Funktion des therapeutisch anzugehenden Onkogens abhängig sind.
Ausgehend von der Annahme, dass die transformierende Wirkung von Onkogenkombinationen vom zellulären Differenzierungsgrad in der Myelopoese abhängig ist und dass Tumorstammzellen in der AML primär resistent gegen eine onkogen-spezifische Therapie sind, werden die kontextspezifischen transformierenden Eigenschaften von Onkogenen in der AML untersucht.
Dazu werden vergleichende Untersuchungen zur Wirkung leukämie-assoziierter Fusionsproteine, sog. Typ II Mutationen, in Gegenwart und Abwesenheit von Typ I Mutationen, d.h. hauptsächlich aberrant aktivierten Rezeptortyrosinkinasen wie c-Kit oder FLT3, auf primitive Stammzellen durchgeführt. Dabei soll aufgezeigt werden, von welchem Onkogen die Leukämie primär abhängt.
Des Weiteren wird untersucht, welche Wirkung Typ II Mutationen in Gegenwart und Abwesenheit von Typ I Mutationen auf verschiedene Differenzierungsstufen der Hämatopoese haben. Hier ist von besonderem Interesse, ob differenzierte Zellen des Knochenmarks durch die Onkogenkombination Stammzelleigenschaften erwerben und ob die leukämische Stammzelle der etablierten Leukämie durch die Art der initialen Zielzelle der Transformation determiniert wird (z.B.: die anhaltende Abhängigkeit von Typ I Mutationen).
Zuletzt soll geklärt werden, wie die Typ I Mutationen die molekularen Funktionen von Typ II Mutationen, hauptsächlich aberrrante Transkriptionsfaktoren, beeinflussen. Dazu soll der Einfluss von Typ I Mutationen auf die Bindungs- und Transkriptionsaktivität von Typ II Mutationen untersucht werden. Ziel dieses Projektteils ist die Suche nach Zelltyp-spezifischen funktionellen Interaktionsmechanismen zwischen Typ II und Typ I Mutationen.

PD Dr. med. Martin Ruthardt
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Prof. Dr. med. Hubert Serve

Medizinische Klinik 2, Zentrum für Innere Medizin
Goethe-Universität Frankfurt
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E-Mail: serve@em.uni-frankfurt.de
ruthardt@em.uni-frankfurt.de

Erstellt von: S. Ohm, erstellt am: 04.01.2011, zuletzt geändert: 05.09.2011