Der mitochondriale (intrinsische) Signalweg der Apoptose wird durch verschiedene Stimuli wie z.B. DNA-Schäden induziert und u.a. auch bei konventioneller Krebsbehandlung durch Chemotherapeutika oder Bestrahlung aktiviert. Cytochrom C wird dabei aus der inneren Mitochondrienmembran freigesetzt und gelangt in das Zytosol, wo es an Apaf-1 (apoptotic peptidase activating factor 1) bindet und zusammen mit dATP eine Apaf-1-Oligomerisierung zum heptameren Apoptosom-Komplex ermöglicht (1). Procaspase-9 Moleküle werden in das Apoptosom rekrutiert und dort aktiviert; sie sind dann ihrerseits in der Lage, Effektor-Caspasen zu aktivieren, die den Zelltod vorantreiben. In einem Hefe-Interaktionsscreen wurde von uns ein neues, Apaf-1-bindendes Protein gefunden, das eine regulatorische Funktion innerhalb der intrinsichen Signalkaskade übernimmt. CABY (Ced4 und Apaf-1 bindendes Protein aus Yeast two hybrid) ko-lokalisiert im Zytoplasma mit Apaf-1, und die Interaktion beider Moleküle konnte über GST-Pulldown-Experimente und Ko-Immunpräzipitationen bestätigt werden. CABY-Überexpression resultiert in einer Steigerung der Apoptosesensitivität in verschiedenen Tumorzelllinien, und nach stabilem CABY-Knockdown und Apoptoseinduktion durch UV-Strahlung konnte sowohl in murinen Fibroblasten als auch in humanen Kolonkarzinomzellen eine deutliche De-Sensitivierung der CABY-knockdown Zellen im Vergleich zur Kontrolle beobachtet werden. Das tumorsuppessive Potential von CABY steht im Fokus aktueller Untersuchungen.

Bettina Schwamb
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