Der Stoffwechsel eukaryotischer Zellen beruht auf dem Zusammenspiel zweier Genome: der Kern- und der Mitochondrien-DNA (mtDNA). Die Mitophagie, der selektive autophagische Abbau von Mitochondrien, ist ein zentraler Mechanismus der Qualitätskontrolle, der über das Schicksal der mtDNA entscheidet. Michele Frison hat die mtDNA als Baustein dieses Überwachungssystems identifiziert: Die Forschenden haben gezeigt, dass die Ubiquitin-vermittelte Mitophagie die Vererbung von mtDNA-Mutationen steuert und eine hohe Mutantenlast das Ubiquitin-Proteasom-System lahmlegt, sodass Mutationen der Beseitigung entgehen können. Weiterhin konnte festgestellt werden, dass die Hemmung von USP30 die Mitophagie wiederherstellt, um mutierte mtDNA zu beseitigen (1). Dieses Modell wird nun auf die Onkologie übertragen: etwa die Hälfte aller Tumoren weisen somatische mtDNA-Mutationen auf und bei bestimmten Krebsarten treten pathogene mtDNA-Varianten mit einer Häufigkeit auf, die vergleichbar mit der häufiger vorkommender, nukleärer Treibergene ist (2,3). Da diese Mutationen somatisch entstehen und selten vererbt werden, sind sie auf den Tumor selbst beschränkt. Die Forschungsgruppe um Michele Frison untersucht nun, wie mtDNA-mutierte Krebserkrankungen die Ubiquitin-vermittelte Qualitätskontrolle ausnutzen und ihr entgehen, mit dem Ziel, diese auf den Tumor beschränkte Mutationslast in eine selektive Zielstruktur für therapeutische Ansätze umzuwandeln.

Referenzen:
(1) Frison, M. et al. Ubiquitin-mediated mitophagy regulates the inheritance of mitochondrial DNA mutations. Science 390, 156–163 (2025).
(2) Boscenco, S. et al. Functionally dominant hotspot mutations of mitochondrial ribosomal RNA genes in cancer. Nat Genet 57, 2705–2714 (2025).
(3) Kim, M., Mahmood, M., Reznik, E. & Gammage, P. A. Mitochondrial DNA is a major source of driver mutations in cancer. Trends in Cancer 8, 1046–1059 (2022).