Sebastian Koschade

Die Rolle der Autophagie im Kontext zielgerichteter und konventioneller AML-Therapien

Zielgerichtete Therapien revolutionieren derzeit die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML). Dennoch bleibt die Entwicklung von Arzneimittelresistenzen ein erhebliches Hindernis für das Langzeitüberleben. Frühere Arbeiten im Labor haben gezeigt, dass AML-Zellen in entscheidendem Maße auf funktionierende unspezifische und selektive Autophagie-Signalwege angewiesen sind, um ihr Überleben und ihre Progression zu sichern. Aktuell untersucht die AG Brandts/Koschade die Rolle selektiver und unselektiver Autophagie im Zusammenhang mit zielgerichteten und konventionellen AML-Therapien mithilfe eines multimodalen Ansatzes, der CRISPR/Cas9, Proteomik, metabolische Analysen und durchflusszytometriebasierte Ansätze umfasst. Ziel ist es, Autophagie-abhängige Vulnerabilitäten zu identifizieren, die genutzt werden können, um Resistenzmechanismen gegenüber zielgerichteten Therapien zu überwinden.

Autophagie im Knochenmarksmikromilieu
Leukämiezellen befinden sich im Knochenmarksmikromilieu (BMM). Dieses komplexe System besteht aus verschiedenen Zelltypen, extrazellulärer Matrix, Zytokinen und chemischen Faktoren, die alle zur Persistenz der AML und zur Therapieresistenz beitragen können. Knochenmarksadipozyten (BMAds) stellen volumenmäßig die größte Zellpopulation des (adulten) BMM dar und ihre Zahl nimmt im Alter zu. Das Ziel der AG Brandts/Koschade ist es, die Rolle der autophagischen Signalwege bei der Etablierung und Aufrechterhaltung des AML-Mikromilieus zu verstehen, mit Fokus auf Autophagie in Knochenmarksadipozyten als dominanter Zellpopulation. Das Labor setzt hierfür sowohl in vitro- als auch in vivo-Modelle der BMAd-AML-Interaktion ein und nutzt spezialisierte Assays zur Analyse selektiver Autophagie-Rezeptorkandidaten und Autophagosome-inhalte.

Therapieinduzierte adaptive Prozesse in AML-Zellen
Das Versagen von Chemotherapien aufgrund primärer Resistenz stellt eine wesentliche klinische Herausforderung bei der Behandlung von AML-Patienten und -Patientinnen dar. Einige Muster primärer Therapieresistenz zeigen eine Persistenz von AML-Zellen trotz "on-target"-Therapie, die weder durch erworbene genetische Mutationen noch durch unzureichende Elimination leukämischer Stammzellen hinreichend erklärt werden kann. Vielmehr deuten Daten aus diesem und anderen Laboren darauf hin, dass AML-Zellen rasch eine prinzipiell reversible Arzneimitteltoleranz entwickeln können, die auf zellulären Anpassungsmechanismen unabhängig vom Erwerb sekundärer Mutationen beruht. Die AG Brandts/Koschade untersucht diesen Prozess eingehend und nutzt ein breites Repertoire an molekularen und zellbiologischen Technologien, um einen umfassenden Überblick über die beteiligten Signalwege und Mechanismen zu gewinnen.

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